Cellular Biology

Antioxidantes y Ácidos Grasos (DHA) en el Tratamiento de la Retinosis Pigmentaria

Factores Neurotróficos y de crecimiento
Sin lugar a dudas, la investigación a corto plazo más esperanzadora comenzó hace poco más de 10 años cuando se empezaron a entender los mecanismos y las sustancias que inhiben la apoptosis. En los últimos 5 años se han publicado trabajos científicos sobre nuevas sustancias que inhiben la apoptosis en modelos animales con RP con gran éxito y recuperación de la función visual de las células que no han muerto. Entre estas sustancias conocidas hace más de 20 años se encuentran distintos factores de supervivencia: factor neurotrófico ciliar-CNTF, factor neurotrófico derivado del cerebro-BDNF, factor de crecimiento de fibroblastos-FGF, diltiazen, ácido docosahexaenoico-DHA

Un problema asociado de este posible tratamiento radica en el desarrollo de membranas epirretinianas y otros efectos patológicos derivados de la proliferación de otras células de la retina. Un segundo problema es la barrera hematorretiniana, que podría evitar la permanencia de dichos factores en el interior del ojo en la retina. La eficacia de estas sustancias depende de su permanencia durante grandes periodos de tiempo en la retina (Adler, 1996).

Las inyecciones intraoculares de adenovirus (Davidson y cols. 1993) o el uso de oligonucleótidos que bloqueen la translación de RNAm que inducen apoptosis (Martín y cols. 1994), junto con liposomas de factores de crecimiento, factores neurotróficos, neurotrofinas o citoquinas, o cualquier inhibidor de la muerte celular, representan el paso inicial para el primer tratamiento eficiente de la RP (Gregory y Bird, 1995).

Esto es esperanzador ya que además de la RP existen numerosas enfermedades que podrían beneficiarse de estos avances y cabe esperar que esto aumente el interés y su estudio en la actualidad.

Hay razones para el optimismo, ya que las limitaciones del tratamiento parecen resolverse al haberse hallado algunos vectores víricos de la retina. Teóricamente es posible actuar sobre las rutas metabólicas de genes “suicidas” y de “rescate” que regulan la apoptosis.

Recientemente se ha abierto una nueva vía clínica que pudiera ser el primer tratamiento en la inhibición de la degeneración de la retina. El Dr. Aguirre utilizó los factores CNTF y BDNF liberándolos en el interior del ojo en perros que padecían Retinosis Pigmentaria mediante una cápsula que tenía en su interior células modificadas genéticamente para secretar dichas sustancias a lo largo del tiempo sin crear ninguna reacción autoinmune. Los resultados fueron positivos en el restablecimiento de la función visual en estadíos tempranos de la vida. Está claro la necesidad de un diagnóstico preclínico con pruebas electrofisiológicas.

Trasplante de Células
En la Retinosis Pigmentaria, la función alterada de los fotorreceptores precede a la apoptosis o muerte celular programada. Además en la RP, las alteraciones de los bastones enfermos afectan a los sanos al igual que pasa con los conos que también acaban por sufrir alteraciones y apoptosis. Un trasplante de células sanas en la RP no sería efectivo, ya que las células nuevas sufrirían la apoptosis debido a las células enfermas que se mantienen en la retina.

Sin embargo, los tratamientos anteriormente citados abren expectativas a más largo plazo al trasplante de células sanas en individuos. Una vez controlada la apoptosis de las células es posible trasplantar células sanas sin riesgo a que estas sufran apoptosis. Entonces el trasplante de células adquiriría su aplicación restableciendo la función visual en pacientes cuya cantidad de células muertas es elevada debido al estado avanzado de la enfermedad y que de otra manera tampoco podrían recuperar función visual completa con los factores inhibidores de la apoptosis. Sería un tratamiento complementario.

Células madre
El implante de células madre en la retina es muy preliminar y además en el caso de que las células madre puedan diferenciarse para la formación de fotorreceptores, las conexiones realizadas serían insuficientes y las alteraciones de las células enfermas afectarían a las nuevas desarrolladas. Sin embargo, en un futuro, a largo plazo, podrían tener aplicación si existiera un control de la muerte celular con las sustancias encargadas de la supervivencia.

Terapia Génica
La corrección de la mutación en etapas tempranas podrían evitar las alteración y la apoptosis. La dificultad es que la cantidad de mutaciones y genes implicados son innumerables; además, existen datos confusos con respecto a la inducción de la apoptosis mediante la mutación de proteínas específicas. Es necesario conocer los mecanismos de acción de las mutaciones que inducen la RP. Para el tratamiento de la Retinosis Pigmentaria se requieren múltiples terapias génicas para los múltiples genes que afectan a la RP. La terapia génica apunta a largo plazo, por lo menos considerando al grupo de RP no asociada a síndromes como un grupo homogéneo. Si además consideramos los síndromes (que representan el 30% de los casos) la terapia génica ya no es una opción puesto que la alteración no se halla inicialmente en los fotorreceptores.

Conclusión
En tan sólo unos pocos años los avances en la comprensión de los mecanismos de la RP han sido muy satisfactorios y, aunque quedan muchas preguntas sin responder, bastantes autores están considerando posibles tratamientos farmacológicos. Es importante resaltar que los tratamientos que bloquean la apoptosis, probablemente no sean terapias definitivas, ya que son una consecuencia final en muchas enfermedades y no son la causa de RP. Pero dichos tratamientos pueden ser terapias útiles usadas en combinación con otros tratamientos dirigidos a la causa principal.

Fibroblast growth factors and their receptors: an information network controlling tissue growth, morphogenesis and repair.

Fernig DG; Gallagher JT
Department of Biochemistry, University of Liverpool, U.K.
Prog Growth Factor Res, 5(4):353-77 1994

Abstract
The stimulation of cellular metabolism by the nine fibroblast growth factors (FGFs) is mediated by a dual-receptor system. This comprises a family of four receptor tyrosine kinases (FGFR) and heparan sulphate proteoglycans (HSPG). The stimulation of cell division by FGFs has an obligate requirement for both partners of the dual-receptor system. The binding of the nine FGFs to the FGFRs is marked by a pattern of overlapping specificity despite alternative splicing events generating a large number of FGFR proteins. Thus many of the FGFR isoforms bind several FGFs. It is likely that each FGF requires a different pattern of sulphation within the heparan sulphate chains for binding. Therefore, the HSPG receptors may provide additional specificity, allowing a cell to fine tune its response to the FGFs present in the extracellular milieu. The HSPG receptors also control the availability of FGFs and hence regulate the transport of FGFs within a tissue. FGF-stimulated cell division would appear to have a mandatory requirement for the FGFs to be translocated to the nucleus via the cytosol after interacting with the dual-receptor system. The consequences of the potential direct action of FGFs in stimulating cell division are examined in the light of current models of signal transduction.

MESH Headings
Animal ; Fibroblast Growth Factor ME/*PH ; Human ; Morphogenesis * ; Receptors, Cell Surface *PH ; Receptors, Fibroblast Growth Factor GE/ME/*PH ; Support, Non-U.S. Gov’t

Publication
JOURNAL ARTICLE; REVIEW; REVIEW, TUTORIAL
ISSN: 0955-2235
Country of Publication: ENGLAND
CAS Registry Number: 0 (Receptors, Cell Surface); 0 (Receptors, Fibroblast Growth Factor); 62031-54-3 (Fibroblast Growth Factor)